Интерферон - виды, функции и применение в лечении. Интерферон и иммунная система Интерферон в косметологии

Подробности 19.08.2015

Интерферон - природный белок, блокирующий распространение вируса путем подавления синтеза белков оболочки вируса, а также синтеза вирусной РНК. Противовирусное действие интерферонов базируется на активации внутриклеточных ферментов протеинкиназы и аденилатсинтетазы. Протеинкиназа подавляет синтез белков вируса; аденилатсинтетаза способствует «разрезанию» РНК вируса.

На интерфероны возлагается значительная роль в обеспечении работы иммунной системы. Однако часто в организме их синтезируется недостаточно, чтобы преодолеть тяжелую инфекцию. К тому же интерфероны начинают вырабатываться только после попадания вируса в организм. Поэтому для профилактики и лечения гриппа назначают лекарственные средства для поддержания иммунной системы: различными способами в организм вводят интерфероны или лекарства, стимулирующие выработку организма собственных интерферонов.

Интерферон относится к важным защитным белкам иммунной системы. Открыт при изучении интерференции вирусов, т. е. явления, когда животные или культуры клеток, инфицированные одним вирусом, становились нечувствительными к заражению другим вирусом. Оказалось, что интерференция обусловлена образующимся при этом белком, обладающим защитным противовирусным свойством. Этот белок назвали интерфероном.

Интерферон представляет собой семейство белков-гликопротеидов, которые синтезируются клетками иммунной системы и соединительной ткани. В зависимости от того, какими клетками синтезируется интерферон, выделяют три типа: α, β и γ-интерфероны.

Альфа-интерферон вырабатывается лейкоцитами, и он получил название лейкоцитарного; бета-интерферон называют фибробластным, поскольку он синтезируется фибробластами - клетками соединительной ткани, а гамма-интерферон - иммунным, так как он вырабатывается активированными Т-лимфоцитами, макрофагами, естественными киллерами, т. е. иммунными клетками.

Интерферон синтезируется в организме постоянно, и его концентрация в крови держится на уровне примерно 2 МЕ/мл (1 международная единица - ME - это количество интерферона, защищающее культуру клеток от 1 ЦПД 50 вируса). Выработка интерферона резко возрастает при инфицировании вирусами, а также при воздействии индукторов интерферона, например РНК, ДНК, сложных полимеров. Такие индукторы интерферона получили название интерфероногенов.

Помимо противовирусного действия интерферон обладает противоопухолевой защитой, так как задерживает пролиферацию (размножение) опухолевых клеток, а также иммуномодулирующей активностью, стимулируя фагоцитоз, естественные киллеры, регулируя антителообразование В-клетками, активируя экспрессию главного комплекса гистосовместимости.

Механизм действия интерферона сложен. Интерферон непосредственно на вирус вне клетки не действует, а связывается со специальными рецепторами клеток и оказывает влияние на процесс репродукции вируса внутри клетки на стадии синтеза белков.

Применение интерферона

Действие интерферона тем эффективнее, чем раньше он начинает синтезироваться или поступать в организм извне. Поэтому его используют с профилактической целью при многих вирусных инфекциях, например гриппе, а также с лечебной целью при хронических вирусных инфекциях, таких как парентеральные гепатиты (В, С, D), герпес, рассеянный склероз и др. Интерферон дает положительные результаты при лечении злокачественных опухолей и заболеваний, связанных с иммунодефицитами.

Интерфероны обладают видоспецифичностью, т. е. интерферон человека менее эффективен для животных и наоборот. Однако эта видоспецифичность относительна.

Получение интерферона

Получают интерферон двумя способами:

а) путем инфицирования лейкоцитов или лимфоцитов крови человека безопасным вирусом, в результате чего инфицированные клетки синтезируют интерферон, который затем выделяют и конструируют из него препараты интерферона;

б) генно-инженерным способом - путем выращивания в производственных условиях рекомбинантных штаммов бактерий, способных продуцировать интерферон.

Обычно используют рекомбинантные штаммы псевдомонад, кишечной палочки со встроенными в их ДНК генами интерферона. Интерферон, полученный генно-инже-нерным способом, носит название рекомбинантного.

Индукторы интерферона

Индукторы интерферона – препараты, стимулирующие выработку организмом собственных интерферонов. В плане аллергенности индукторы интерферонов отличаются большей безопасностью, поскольку организм благодаря введению этих препаратов вырабатывает свои белки-интерфероны, а не получает чужеродные. Это значит, что такой интерферон не обладает антигенностью – риск аллергических реакций минимизируется. Однако индукторы интерферонов все же не следует применять бесконтрольно, так как они чреваты побочными эффектами. Индукторы интерферонов можно применять в сочетании с препаратами других групп – противовирусными, противоспалительными и прочее.

Интерфероны (interferons, лат. inter - между, взаимно и ferens - несущий, переносящий) - три класса (альфа-, бета- и гамма-интерфероны) специфических белков, образующихся в отдельных клетках (В- и Т-лимфоциты, макрофаги, фибробласты) животных организмов, большинство из которых (альфа- и бета-интерферон) обладает сильно выраженной неспецифической противовирусной активностью благодаря способности включать защитные клеточные механизмы, затрудняющие размножение вирусов. Гамма интерфероны являются цитокинами с множественным действием на разные клетки иммунной системы, в частности, участвуют в резуляции соотношения гуморального и клеточного иммунного ответа. В геноме человека существует свыше двух десятков генов интерферона. По механизму действия интерфероны принципиально отличаются от антител: они не специфичны по отношению к вирусным инфекциям (действуют против разных вирусов), не нейтрализуют инфекционность вируса, а угнетают его размножение в организме, действуя на инфицированные клетки и подавляя синтез вирусных нуклеиновых кислот. Обычно интерфероны максимально активны лишь в клетках того вида животных, от которых они получены. Диагностическую ценность имеет выявление уровня интерферонов в сыворотке крови и определение способности лейкоцитов периферической крови продуцировать различные типы интерферонов в ответ на активирующий сигнал (вирусные частицы или иммуномодуляторы). Такого рода исследование получило название «интерфероновый статус». По его параметрам возможно определение индивидуальной чувствительности больного к тому или иному лекарственному препарату (индуктору интерферона, иммуномодулятору) для прогнозирования эффективности лечения. Первый из интерферонов открыли А. Айзекс и Дж. Линдеман в 1957 г.

Интерфероны не только обладают противовирусной активностью - признак, по которому они были открыты, - но и принимают разностороннее участие в регуляции иммунного ответа. Интерфероны, как система в целом, обладают более широким биологическим действием, чем ограничение вирусной инфекции.

Некоторые из этих белков являются транскрипционными факторами , которые участвуют в регуляции экспрессии генов, в том числе и генов IFN [ Harada H. et al., 1994 ], что приводит к формированию сложной генной сети, регулирующей функционирование системы IFN, т.е. системы регуляции процессов индукции и действия IFN.

В зависимости от антигенных и физико-химических характеристик, способа индукции, эффективности и механизмов действия IFN подразделяются на два типа:

IFN типа I (альфа, бета, омега и тау) - вырабатываются и секретируются большинством клеток в ответ на действие вирусов или дцРНК [ Pitha P.M. et al., 1995 , Hiscott J. et al., 1995 ]. Индукторами IFN типа I являются также липополисахариды бактерий и цитокины. IFN-альфа синтезируется в основном лейкоцитами и моноцитами , а IFN-бета - фибробластами [ Pitha P.M. et al., 1995 , Hiscott J. et al., 1995 ]. Лейкоцитарный ИФ-альфа кодируется у человека семейством генов (примерно 20), расположенных в хромосоме 9; фибробластный ИФ-бета - единственным геном, расположенным также в 9-ой хромосоме; иммунный ИФ-гамма кодируется также единственным геном, но расположенным в хромосоме 12. Геном человека содержит один активный

ИФ-альфа, продуцируется лейкоцитами, противовирусным, антипролиферативным, противоопухолевым действием. Нарушает репродукцию вирусов, активируя в клетки ингибиторов релекации вируса.

ИФ-бэта, продуцируется фибробластами, противоопухолевым и противовирусным действием.

ИФ-гамма, продукт Т – хелперов, противовирусное действия. Влияет на рост клеток, активирует макрофаги, повышает продукцию ИЛ-1.

Интерферон относится к важным защитным белкам иммунной системы. Открыт при изучении интерференции вирусов, т. е. явления, когда животные или культуры клеток, инфициро­ванные одним вирусом, становились нечувс­твительными к заражению другим вирусом. Оказалось, что интерференция обусловлена образующимся при этом белком, обладаю­щим защитным противовирусным свойством. Этот белок назвали интерфероном.

Интерферон представляет собой семейство белков-гликопротеидов, которые синтезируются клетками иммунной системы и соединитель­ной ткани. В зависимости от того, какими клетками синтезируется интерферон, выделя­ют три типа: α, β и γ-интерфероны.

Альфа-интерферон вырабатывается лейко­цитами и он получил название лейкоцитар­ного; бета-интерферон называют фибробластным, поскольку он синтезируется фибробластами - клетками соединительной ткани, а гамма-интерферон - иммунным, так как он вырабатывается активированными Т-лимфоцитами, макрофагами, естественными киллерами, т. е. иммунными клетками.

Интерферон синтезируется в организме постоянно, и его концентрация в крови де­ржится на уровне примерно 2 МЕ/мл (1 меж­дународная единица - ME - это количество интерферона, защищающее культуру клеток от 1 ЦПД 50 вируса). Выработка интерферона резко возрастает при инфицировании виру­сами, а также при воздействии индукторов интерферона, например РНК, ДНК, сложных полимеров. Такие индукторы интерферона получили название интерфероногенов.

Помимо противовирусного действия интер­ферон обладает противоопухолевой защитой, так как задерживает пролиферацию (размноже­ние) опухолевых клеток, а также иммуномодулирующей активностью, стимулируя фагоцитоз, естественные киллеры, регулируя антителообразование В-клетками, активируя экспрессию главного комплекса гистосовместимости.

Механизм действия интерферона сложен. Интерферон непосредственно на вирус вне клетки не действует, а связывается со спе­циальными рецепторами клеток и оказыва­ет влияние на процесс репродукции вируса внутри клетки на стадии синтеза белков.

Применение интерферона . Действие интерферона тем эффективнее, чем раньше он начинает синтезироваться или пос­тупать в организм извне. Поэтому его использу­ют с профилактической целью при многих ви­русных инфекциях, например гриппе, а также с лечебной целью при хронических вирусных инфекциях, таких как парентеральные гепати­ты (В, С, D), герпес, рассеянный склероз и др. Интерферон дает положительные результаты при лечении злокачественных опухолей и забо­леваний, связанных с иммунодефицитами.

Интерфероны обладают видоспецифичностью, т. е. интерферон человека менее эффек­тивен для животных и наоборот. Однако эта видоспецифичность относительна.

Получение интерферона . Получают интерферон двумя способами: а) путем инфи­цирования лейкоцитов или лимфоцитов кро­ви человека безопасным вирусом, в результате чего инфицированные клетки синтезируют интерферон, который затем выделяют и конс­труируют из него препараты интерферона; б) генно-инженерным способом - путем выра­щивания в производственных условиях рекомбинантных штаммов бактерий, способных продуцировать интерферон. Обычно используют рекомбинантные штаммы псевдомонад, кишечной палочки со встроенными в их ДНК генами интерферона. Интерферон, получен­ный генно-инженерным способом, носит на­звание рекомбинантного. В нашей стране рекомбинантный интерферон получил офици­альное название «Реаферон». Производство этого препарата во многом эффективнее и дешевле, чем лейкоцитарного.

Рекомбинантный интерферон нашел ши­рокое применение в медицине как профилак­тическое и лечебное средство при вирусных инфекциях, новообразованиях и при иммунодефицитах.

Реакция аглютинации в диагностики инфекций. Механизмы, диагностическое значение. Агглютинирующие сыворотки (комплексные и монорецепторные), диагностикумы. Нагрузочные реакции иммунетета.

Агглютинация представляет собой склеивание клеток или отдельных частичек - носителей антигена с помощью иммунной сыворотки к этому антигену.

Реакция агглютинации

Реакция пассивной, или непрямой, гемагглютинации (РПГА, РНГА). В ней используют эритроциты, на поверхности которых сорбированы антигены (бактериальные, вирусные, тканевые). Их агглютинация происходит при добавлении соответствующих сывороток или антигенов. Эритроциты, сенсибилизированные антигенами, называют антигенным эритроцитарным диагностикумом и используют для выявления и титрования антител. Эритроциты, сенсибилизированные антителами. называют иммуноглобулиновыми эритроцитарными диагностикумами и применяют для выявления антигенов.

Реакция торможения гемагглютинации (РТГА) основана на феномене предотвращения (торможении) иммунной сыворотки гемагглютинации эритроцитов вирусами, используется для выявления и титрования противовирусных антител. Если в сыворотке крови больного есть антитела к вирусу, то антиген нейтрализуется и агглютинация эритроцитов не происходит.

Имуннологическая память, формы проявления, механизм. Роль иммунологической памяти в защите организма от инфекций. Использование феномена иммунологической памяти диагностики и профилактики инфекционных заболеваний

Иммунологическая память – часть Т- и В- сенсибилизированых, но не диффиренцируются, долго сохраняются в лимфотической ткани с памятью об Аг. При повторном попадании – вторичный иммунный ответ. Имм. толерантность – ареактивность ооганизма к определеному Аг, который в других ооганизмах или условиях à имм. ответ. Толерантность к своим Аг может нарушаться при патологических процессах (аутоим. б-ни

Иммунологическая память. При повторной встрече с антигеном орга­низм формирует более активную и быструю иммунную реакцию - вторичный иммунный ответ. Этот феномен получил название имму­нологической памяти.

Иммунологическая память имеет высо­кую специфичность к конкретному анти­гену, распространяется как на гуморальное, так и клеточное звено иммунитета и обус­ловлена В- и Т-лимфоцитами. Она обра­зуется практически всегда и сохраняется годами и даже десятилетиями. Благодаря ней наш организм надежно защищен от повторных антигенных интервенций.

На сегодняшний день рассматривают два наиболее вероятных механизма формирова­ния иммунологической памяти. Один из них предполагает длительное сохранение анти­гена в организме. Этому имеется множество примеров: инкапсулированный возбудитель туберкулеза, персистирующие вирусы кори, полиомиелита, ветряной оспы и некоторые другие патогены длительное время, иногда всю жизнь, сохраняются в организме, под­держивая в напряжении иммунную систему. Вероятно также наличие долгоживущих де­ндритных АПК, способных длительно сохра­нять и презентировать антиген.

Другой механизм предусматривает, что в про­цессе развития в организме продуктивного им­мунного ответа часть антигенореактивных Т- или В-лимфоцитов дифференцируется в малые по­коящиеся клетки, или клетки иммунологической памяти. Эти клетки отличаются высокой спе­цифичностью к конкретной антигенной детер­минанте и большой продолжительностью жизни (до 10 лет и более). Они активно рециркулируют в организме, распределяясь в тканях и органах, но постоянно возвращаются в места своего про­исхождения за счет хоминговых рецепторов. Это обеспечивает постоянную готовность иммунной системы реагировать на повторный контакт с антигеном по вторичному типу.

Феномен иммунологической памяти широко используется в практике вакцинации людей для создания напряженного иммунитета и под­держания его длительное время на защитном уровне. Осуществляют это 2-3-кратными при­вивками при первичной вакцинации и перио­дическими повторными введениями вакцинно­го препарата - ревакцинациями .

Однако феномен иммунологической памяти имеет и отрицательные стороны. Например, повторная попытка трансплантировать уже однажды отторгнутую ткань вызывает быст­рую и бурную реакцию - криз отторжения.

Интерфероны относятся к широкому классу гликопротеинов, называемых цитокинами. Это молекулы используются для связи между клетками с целью стимуляции защитных сил иммунной системы, что помогает уничтожить патогены. Название «интерфероны» происходит из их способности «мешать» вирусной репликации путем защиты клеток от вирусной инфекции . Интерфероны также имеют другие функции: они активизируют иммунные клетки, такие как естественные клетки-киллеры и макрофагмы, и увеличивают защитные силы организма посредством регулирующей презентации антигена в силу повышения экспрессии антигенов ГКГ (главного комплекса гистосовместимости). Некоторые симптомы инфекции , такие как лихорадка , боли в мышцах и «гриппоподобные симптомы», также могут быть вызваны производством интерферонов и других цитокинов.

У животных, включая человека, были выявлены более 20 различных генов и белков IFN. Они, как правило, делятся на три класса: тип I, тип II и тип III. Интерфероны, принадлежащие ко всем трем классам, имеют большое значение для борьбы с вирусными инфекциями и для регулирования иммунной системы.

Виды интерферонов

В зависимости от типа рецептора, через который они передают сигнал, интерфероны человека подразделяются на три основных типа.

Интерфероны типа I связываются с рецепторным комплексом поверхности конкретной клетки. Он известен, как IFN-α-рецептор (IFNAR) и состоит из цепочек IFNAR1 и IFNAR2. Интерфероны типа I, присутствующие в организме человека, это IFN-α, IFN-β, IFN-ε, IFN-κ и IFN-ω.

Интерфероны типа II связываются с рецептором IFNGR, который состоит из цепочек IFNGR1 и IFNGR2. У людей это IFN-γ.

Интерфероны типа III передают сигнал через рецепторный комплекс, состоящий из IL10R2 (также называемый CRF2-4) и IFNLR1 (также называемый CRF2-12). Хотя они были обнаружены позже типа I и типа II, недавняя информация свидетельствует о важности IFN типа III в некоторых видах вирусных инфекций.

Экспрессия интерферонов типа I и III может быть вызвана практически во всех типах клеток при обнаружении вирусных компонентов, особенно нуклеиновых кислот, посредством цитоплазматических и эндосомных рецепторов, в то время IFN типа II индуцируется цитокинами, например, IL-12, и его экспрессия ограничена в иммунных клетках (Т-клетки и NK-клетки).

Видео об интерфероне

Функция

Для всех интерферонов характерны общие свойства: это обладающие противовирусной активностью средства, которые модулируют функции иммунной системы. Введение IFN типа I ингибирует рост опухолей у животных в экспериментах, но благотворное действие на опухоли человека не подтверждено документально. Зараженные вирусом клетки высвобождают вирусные частицы, которые могут инфицировать соседние клетки. Тем не менее, инфицированная клетка может обучить соседние клетки для потенциального заражения вирусом, разблокировав интерферон. В реакции на интерферон клетками вырабатывается фермент , известный как протеинкиназа R (PKR), в больших количествах. Этот фермент фосфорилирует белок eIF-2, реагируя на новые инфекции вирусного происхождения. фосфорилированный eIF-2 образует неактивный комплекс с другим белком eIF2B, уменьшая белковый синтез в клетке. Другой клеточный фермент РНК-аза L,также индуцируемый действием интерферона, разрушает РНК в клетках, чтобы еще больше снизить синтез белка генов вируса и хозяина. Угнетенный синтез белка разрушает и вирус , и зараженные клетки-хозяева. Интерфероны также индуцируют выработку многочисленных белков, известных под общим наименованием интерферон-стимулированных генов (ISG). Они играют свою роль в борьбе с вирусами и других действиях, обусловленных интерфероном. Они также ограничивают распространение вируса путем увеличения активности р53, которая убивает инфицированные вирусом клетки, способствуя апоптозу. Влияние IFN на р53 также связано с его защитной ролью против некоторых видов онкозаболеваний.

Еще одна функция интерферонов заключается в активации молекул главного комплекса гистосовместимости MHC I и MHC II и повышении активности иммунопротеасомы. Более высокая экспрессия МНС I увеличивает представление вирусных пептидов для цитотоксических Т-клеток, в то время как иммунопротеасома обрабатывает вирусные пептиды для погрузки на молекулу MHC I, тем самым увеличивая распознавание и уничтожение инфицированных клеток. Более высокая экспрессия MHC II увеличивает презентацию вирусных пептидов для Т-хелперов. Эти клетки выделяют цитокины (например, больше интерферонов и интерлейкинов среди прочих), которые отправляют сигналы и координируют деятельность других иммунных клеток.

Интерфероны, такие как интерферон-гамма, непосредственно активируют другие иммунные клетки, среди которых макрофаги и естественные клетки-киллеры.

Индукция интерферонов

Интерфероны вырабатываются в основном в реакции на микробные организмы, такие как вирусы и бактерии, и их продукты . Связывание молекул, однозначно обнаруженных в микробах - вирусных гликопротеинов, вирусных РНК, бактериальных эндотоксинов (ЛПС), жгутиков бактерий, фрагментов CpG – посредством распознающих рецепторов, таких как Толл-подобные рецепторы мембран или цитоплазматические рецепторы RIG-I или MDA5, может вызвать высвобождение интерферонов. Толл-подобный рецептор 3 (TLR3) имеет большое значение для индукции интерферона в реакции на присутствие вирусов, содержащих двухцепочечные РНК. Лигандом для этого рецептора служит двухцепочечная РНК (dsRNA). Связавшись с dsRNA, этот рецептор активирует факторы транскрипции IRF3 и NF-kB, которые важны для инициирования синтеза многих воспалительных белков. Инструменты технологии вмешательства РНК, такие как siRNA или реагенты на векторной основе, могут заглушать или стимулировать пути интерферона. Выпуск IFN из клеток (в частности, IFN-γ в лимфоидных клетках) также индуцируется митогенами. Выработка интерферона может повыситься благодаря другим цитокинам, включая интерлейкин 1, интерлейкин 2, интерлейкин-12, колониестимулирующий фактор и фактор некроза опухоли.

Нисходящая передача сигналов

Взаимодействуя со своими специфическими рецепторами, интерфероны активируют комплексы преобразователя сигнала и активатора транскрипции (STAT). Они представляют собой семейство транскрипционных факторов, занимающихся регуляцией экспрессии некоторых генов иммунной системы. Определенные комплексы STAT активируются обоими типами I и II IFN. Однако каждый тип IFN может также активировать уникальные характеристики.

Активация STAT инициирует наиболее четко определенный сигнальный путь клеток для всех интерферонов, это классический сигнальный путь JANUS-киназы-STAT (JAK-STAT). В этом пути комплексы JAK связываются с рецепторами IFN, а последующее взаимодействие рецепторов с IFN фосфорилирует STAT1 и STAT2. В результате этого образуется комплекс фактора 3 стимулированного IFN гена (ISGF3), который содержит STAT1, STAT2 и третий фактор транскрипции IRF9, а затем перемещается в клеточное ядро. Внутри ядра комплекс ISGF3 связывается с конкретными нуклеотидными последовательностями, называемыми элементами стимулированной IFN реакции (ISRE), в промоутерах определенных генов, известных как IFN-стимулированные гены (ISG). Связывание ISGF3 и других транскрипционных комплексов, активированное передачей сигналов IFN этим конкретным регуляторным элементам, вызывает транскрипцию этих генов. Кроме того, гомодимеры или гетеродимеры STAT образуются из разных комбинаций STAT-1, -3, -4, -5, -6 или в ходе передачи сигналов IFN. Эти димеры инициируют транскрипцию генов путем связывания с элементами IFN-активированного участка (GAS) в промоутерах генов. Тип I IFN может индуцировать экспрессию генов с элементами ISRE или GAS, но индукция генов по типу II IFN возможна только при наличии элемента GAS.

В дополнение к пути JAK-STAT интерфероны могут активировать и другие сигнальные каскады. Оба типа I и II IFN активируют членов семейства адапторных белков CRK, называемых CRKL. Они являются ядерными адаптерами для STAT5, регулирующего также передачу сигналов по пути C3G/Rap1. Тип I IFN дальше активирует р38 митоген-активированную протеинкиназу (МАР-киназу), чтобы вызвать транскрипцию генов. Противовирусные и антипролиферативные эффекты, специфичные для типа I IFN, являются результатом передачи сигнала от MAP-киназы р38. Сигнальный путь фосфатидилинозитол 3-киназы (PI3K) также регулируется типами I и II IFN. PI3K активирует P70-S6 киназу 1, фермент, усиливающий белковый синтез и клеточную пролиферацию. Кроме того, он фосфорилирует рибосомальный белок S6, который участвует в синтезе белка, и трансляционный белок-репрессор под названием «4E-связывающий белок фактора 1 инициирования эукариотической трансляции» (EIF4EBP1) для того, чтобы дезактивировать его.

Сопротивление вирусов интерферонам

Многие вирусы разработали механизмы, чтобы противостоять активности интерферона. Они обходят реакцию IFN, блокируя нисходящие сигнальные события, происходящие после связывания цитокина со своим рецептором, путем предотвращения дальнейшего производства IFN и путем ингибирования функции белков, которые индуцируются IFN. Вирусы, которые ингибируют сигнализацию IFN, включают вирус японского энцефалита (JEV), вирус денге типа 2 (DEN-2) и вирусы семейства герпеса, такие как цитомегаловирус человека (HCMV) и ассоциированный с саркомой Капоши герпесвирус (KSHV или HHV8). Среди вирусных белков, гарантированно влияющих на передачу сигналов IFN, ядерный антиген 1 EBV (EBNA1) и ядерный антиген 2 EBV (EBNA-2) из вируса Эпштейна-Барр, большой Т-антиген из вируса полиомы, белок Е7 вируса папилломы человека (ВПЧ) и белок B18R вируса коровьей оспы. Снижение активности IFN-α может предотвратить сигнализацию через STAT1, STAT2 или IRF9 (так происходит при инфекции JEV) или через путь JAK-STAT (как с инфекцией DEN-2). Несколько вирусов группы оспы кодируют растворимые гомологи рецептора IFN, например, белок B18R вируса коровьей оспы, которые связываются и препятствуют взаимодействию IFN со своим клеточным рецептором, нарушая связь между этим цитокином и его клетками-мишенями. Некоторые вирусы могут кодировать белки, которые связываются с двухцепочечной РНК (dsRNA), чтобы предотвратить активность РНК-зависимой протеинкиназы. Это механизм, который принимает реовирус, используя свой белок сигма 3 (σ3), и использует вирус коровьей оспы, применяя генный продукт своего гена E3L, p25. Также может быть затронута способность интерферона вызывать производство белка из генов, стимулируемых интерферонами (ISG). Производство протеинкиназы R, например, может быть нарушено в клетках, инфицированных вирусом JEV. Некоторые вирусы избегают противовирусного действия интерферонов при помощи мутации генома (и, следовательно, белка). Вирус гриппа H5N1, также известный как вирус птичьего гриппа, устойчив не только к интерферону, но и к другим противовирусным цитокинам, что относится к замене одной аминокислоты в его неструктурном белке 1 (NS1). Однако точный механизм обретения иммунитета остается неясным.

Лечение интерфероном

Интерферон-бета-1а и интерферон-бета-1b используются для лечения и контроля рассеянного склероза, аутоиммунного нарушения. Это лечение является эффективным для снижения атак в рецидивирующем рассеянном склерозе и замедления прогрессирования и активности заболевания во вторичном прогрессирующем рассеянном склерозе.

В настоящий момент для применения у людей одобрены различные виды интерферона. В США в январе 2001 г. FDA (Управление по контролю за продуктами и лекарствами США) одобрило использование пегилированного интерферона-альфа в США. В этом составе полиэтиленгликоль связан с молекулой интерферона, чтобы продлить его действие в организме. Изначально использованное разрешение для пегилированного IFN-α-2b (ПегИнтрон) было применено в октябре 2002 г. к пегилированному IFN-α-2а (Пегасис). Эти пегилированные препараты вводят один раз в неделю, а не 2 или 3 раза в неделю, как требуется для обычного интерферона-альфа. При использовании с рибавирином, противовирусным препаратом, пегилированный интерферон отличается эффективностью в лечении гепатита С. Как минимум, 75% людей с гепатитом С генотипа 2 или 3 пошло на пользу лечение интерфероном, хотя оно эффективно для менее 50% людей, инфицированных генотипом 1 (более распространенная форма вируса гепатита С в США и странах Западной Европы). Содержащие интерферон препараты также могут включать ингибиторы протеазы, такие как боцепревир и телапревир.

История

Интерферон был описан Аликом Айзексоми Жаном Линденманном в лондонском Национальном институте медицинских исследований. Открытие стало результатом их исследований вирусной интерференции. Последнее относится к ингибированию роста вируса, вызванного предыдущей экспозицией клеток для активного или термоинактивированного вируса. Айзекс и Линденманн работали с системой с участием ингибирования роста живого вируса гриппа в хорионаллантоисных мембранах куриных эмбрионов под действием термоинактивированного вируса гриппа. Их эксперименты показали, что это вмешательство было опосредовано белком, выделенным клетками в мембраны , обработанные термоинактивированным вирусом гриппа. Они опубликовали свои результаты в 1957 г., назвав обнаруженный ими противовирусный фактор «интерферон». Результаты Айзекса и Линденманна широко подтверждаются и подкрепляются в мировой литературе.

Другие, возможно, сделали наблюдения в связи с интерфероном до публикации Айзекса и Линденманна в 1957 г. В ходе исследования для получения вакцины большей эффективности против оспы японские вирусологи, работающие в Институте инфекционных болезней в Университете Токио, Ясу-ичи Нагано и Ясухико Кодзима заметили ингибирование роста вирусов в области кожи или яичка кролика, ранее привитого УФ-инактивиронным вирусом. Они предположили, что некоторый «вирусный фактор ингибирования» присутствовал в тканях, инфицированных вирусом, и попытались выделить и охарактеризовать этот фактор из гомогенатов тканей. Монто Хо в лаборатории Джона Эндерса независимо наблюдал в 1957 г., как ослабленный полиовирус передал специфичный для вида противовирусный эффект в культурах амниотических клеток человека. Они описали эти наблюдения в публикации 1959 г., назвав ответственный фактор вирусным ингибирующим фактором (VIF). Прошло еще 15-20 лет с использованием генетики соматических клеток, чтобы показать, что ген действия интерферона и ген интерферона проживают в других хромосомах человека. Только в 1977 г. произошло очищение человеческого интерферона-бета. Крис Тан и его коллеги очистили и произвели биологически активный, радио-меченный человеческий интерферон-бета посредством наложения гена белка в клетках фибробластов, и показали, что его активный участок содержит остатки тирозина. Тан в лаборатории изолировал в достаточных количествах человеческий бета интерферон, чтобы выполнить первый анализ аминокислоты, состава сахара и N-концов. Они показали, что человеческий интерферон-бета – это необычайно гидрофобный гликопротеин. Это объяснило большую потерю активности интерферона, когда его препараты переводились из пробирки в пробирку или из сосуда в сосуд во время очистки. Анализы установили раз и навсегда реальность активности интерферона путем химической проверки. В 1978 г. было осуществлено очищение человеческого интерферона-альфа. В серии публикаций из лабораторий Сидни Пестка и Алана Вальдмана в период между 1978 и 1981 гг. была описана очистка типа I интерферонов IFN-α и IFN-β. Клонирование генов для этих интерферонов было осуществлено в начале 1980-х, что дало дальнейшее окончательное доказательство того, что эти белки были действительно повинны во вмешательстве в репликацию вируса. Клонирование генов также подтвердило, что IFN-α был закодирован не одним геном , а семейством родственных генов. Ген типа II IFN (IFN-γ) также был выделен в это время.

Интерферон был редким и дорогим до 1980 г., когда его ген был введен в бактерию с использованием технологии рекомбинантной ДНК , что позволило осуществить массовое культивирование и очищение от бактериальных культур или получать его из дрожжей. Интерферон также можно получить из рекомбинантных клеток млекопитающих. До этого в начале 1970-х крупномасштабное воспроизводство человеческого интерферона был впервые проведено Кари Кантеллом. Он произвел большое количество человеческого интерферона-альфа из огромного количества человеческих лейкоцитов, полученных из финского банка крови. Большие объемы человеческого интерферона-бета были созданы посредством наложения его гена в клетках фибробластов человека, в процедуре, открытой Крисом Таном и Монто Хо.

Методы Кантелла и Тана по изготовлению большого количества природных интерферонов были важны для создания очищенных интерферонов для определения их химических параметров, для клинических испытаний и в связи с подготовкой дефицитного количества РНК посредника интерферона матричных РНК, чтобы клонировать гены человеческих IFN-α и IFN-β. Наложенная РНК посредника человеческого интерферона-бета была подготовлена лабораторией Тана для компании Cetus Corp., чтобы клонировать его ген в бактерии. Далее был разработан рекомбинантный интерферон, как «бетасерон», и одобрен для лечения рассеянного склероза. Наложение гена человеческого IFN-β также используется израильскими учеными в производстве человеческого интерферона-бета.